CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Etform, 1000 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Biała, owalna tabletka powlekana z rowkiem oraz wytłoczonym symbolem „M 1G” po jednej stroniei gładka po drugiej stronie.
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
Przybliżone wymiary: 19 mm x 10 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą samej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowej kontroli glikemii.
• U dorosłych metforminę można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi bądź insuliną.
• U dzieci w wieku powyżej 10 lat i u młodzieży metforminę można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną.
U pacjentów z cukrzycą typu 2 i z nadwagą, leczonych metforminą jako lekiem pierwszego rzutu po niepowodzeniu leczenia samą dietą, wykazano zmniejszenie częstości powikłań cukrzycy (patrz punkt
5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawki 500 mg i 850 mg nie można podać stosując produkt leczniczy Etform o mocy 1000 mg. W celu podania 500 mg lub 850 mg metforminy należy zastosować inny odpowiedni produkt leczniczy.
Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)
Stosowanie w monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
Zwykle stosowaną dawką początkową jest 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorkupodawanych 2 lub 3 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłkach.
Po upływie 10 do 15 dni należy ustalić dawkę na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi.Powolne zwiększanie dawki może poprawiać tolerancję leku przez przewód pokarmowy.
1 NL/H/3301/001/IB/078
U pacjentów otrzymujących dużą dawkę metforminy chlorowodorku (2 g do 3 g na dobę) można zamienić 2 tabletki powlekane produktu Etform 500 na jedną tabletkę powlekaną Etform o mocy 1000 mg.
Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku wynosi 3 g na dobę w trzech dawkach podzielonych. Jeśli planowana jest zmiana innego doustnego leku przeciwcukrzycowego nametforminę, poprzedni produkt leczniczy należy odstawić, a następnie rozpocząć podawanie metforminy w dawce podanej wyżej.
Zaburzenia czynności nerek
Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego zawierającego metforminę, a następnie przynajmniej raz w roku. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszegopogorszenia czynności nerek i u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy.
GFR Całkowita maksymalna Dodatkowe uwagi ml/min dawka dobowa
(w 2-3 dawkach podzielonych na dobę)
60-89 3000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.
45-59 2000 mg Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą należy30-44 1000 mg przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).
Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
<30 - Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane.
Stosowanie w skojarzeniu z insuliną
Metforminę i insulinę można stosować w terapii skojarzonej w celu uzyskania lepszej kontrolistężenia glukozy we krwi. Metforminy chlorowodorek podaje się w zwykłej dawce początkowejwynoszącej 500 mg lub 850 mg 2 lub 3 razy na dobę, a dawkę insuliny ustala się na podstawiepomiarów stężenia glukozy we krwi.
Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularnaocena czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Stosowanie w monoterapii i w skojarzeniu z insuliną
Produkt Etform o mocy 1000 mg można stosować u dzieci w wieku powyżej 10 lat i u młodzieży. Zazwyczaj stosowaną dawką początkową jest 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas lub po posiłku.
Po upływie 10 do 15 dni należy ustalić dawkę na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawiać tolerancję leku przez przewód pokarmowy. Zalecana dawka maksymalna metforminy chlorowodorku wynosi 2 g na dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych.
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
• Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica
ketonowa).
• Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.
• Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min), patrz punkt 4.4.
2 NL/H/3301/001/IB/078
• Ostre stany, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek, takie jak:
- odwodnienie
- ciężkie zakażenie
- wstrząs
• Choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak:
- niewyrównana niewydolność serca,
- niewydolność oddechowa,
- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, - wstrząs
• Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściejw ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układuoddechowego albo posocznicy. W przypadku nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należytymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, leki moczopędne i NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczówmięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
Podawanie środków kontrastujących zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastującym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Czynność nerek
Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w sytuacjach, które zmieniają czynność nerek, patrz punkt 4.3.
Czynność serca
U pacjentów z niewydolnością serca zwiększone jest ryzyko niedotlenienia tkanek i niewydolnościnerek. Metforminę można stosować u pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca,kontrolując regularnie czynność serca i nerek. Stosowanie metforminy u pacjentów z ostrą lubniewyrównaną niewydolnością serca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
3 NL/H/3301/001/IB/078
Zabiegi chirurgiczne
Podawanie metforminy trzeba przerwać bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz poponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
Dzieci i młodzież
Przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy potwierdzić rozpoznanie cukrzycy typu 2.
W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających rok nie stwierdzono wpływu na wzrastaniei dojrzewanie. Ponieważ niedostępne są długookresowe dane dotyczące tych szczególnych parametrów, zaleca się dokładną obserwację dzieci leczonych metforminą, szczególnie przed okresem dojrzewania, z uwzględnieniem wpływu metforminy na wymienione parametry.
Dzieci w wieku od 10 do 12 lat
Tylko 15 dzieci w wieku od 10 do 12 lat włączono do kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży. Wprawdzie nie stwierdzono różnic skuteczności i bezpieczeństwa stosowania metforminy u tych dzieci w porównaniu ze starszymi dziećmi i młodzieżą, ale zaleca się szczególną ostrożność, jeśli metformina przepisywana jest dzieciomw wieku od 10 do 12 lat.
Inne środki ostrożności
Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety z regularnym podziałem spożyciawęglowodanów w ciągu doby.
Pacjenci z nadwagą powinni stosować dietę niskoenergetyczną.
Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne w celu kontroli cukrzycy.Sama metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność podczas leczenia skojarzonego z insuliną lub innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie z metforminą niezalecane
Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.
Środki kontrastujące zawierające jod
Stosowanie metforminy trzeba przerwać przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolnowznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Jednoczesne stosowanie z metforminą wymagające ostrożności
Pewne produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzykokwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe. Podczas rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne kontrolowanie czynności nerek.
Produkty lecznicze, które wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną (np. glikokortykosteroidy [do stosowania ogólnego i miejscowego] i sympatykomimetyki)
Może być konieczne częstsze kontrolowanie glikemii, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności dawkę metforminy należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania tychproduktów leczniczych i po ich odstawieniu.
4 NL/H/3301/001/IB/078
Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem dla obu białek transportujących: OCT1 i OCT2. Jednoczesne stosowanie metforminy z:
inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy; induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie metforminy z przewodu pokarmowego i nasilić jej działanie;
inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może spowodować zmniejszenie wydalania nerkowego metforminy, zwiększając w ten sposób jej stężenie w osoczu;
inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może zmienić
skuteczność i wydalanie nerkowe metforminy.
Z tego względu podczas stosowania wymienionych produktów leczniczych z metforminą zaleca sięzachowanie ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż możliwe jestzwiększenie stężenia metforminy w osoczu. W razie konieczności można rozważyć modyfikacjędawki metforminy, gdyż leki hamujące lub pobudzające OCT mogą zmienić jej skuteczność.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciążowa lub stała) wiąże się ze zwiększonymryzykiem rozwoju wad wrodzonych i umieralności okołoporodowej.
Ograniczona liczba danych dotyczących stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazuje nazwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu metforminy na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój po urodzeniu (patrz także punkt 5.3).
U pacjentek, które planują ciążę lub są w ciąży, cukrzycy nie należy leczyć metforminą, lecz insuliną. Podczas stosowania insuliny należy dążyć do utrzymania stężenia glukozy najbardziej zbliżonego do wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych u płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
Karmienie piersią
Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie obserwowano działań niepożądanych u noworodków i niemowląt karmionych piersią. Jednak ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z naturalnego karmienia i potencjalnego ryzyka działańniepożądanych u dziecka.
Płodność
Metformina podawana w dawkach 600 mg/kg mc./dobę (czyli w przybliżeniu 3-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa zalecana u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wpływała na płodność samic lub samców szczura.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Metformina stosowana w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii, dlatego nie wpływa na zdolnośćprowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn. Należy jednak zwrócić uwagę pacjentów na ryzykohipoglikemii podczas stosowania metforminy z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np.pochodnymi sulfonylomocznika, insuliną lub meglitynidami).
4.8 Działania niepożądane
Na początku leczenia najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty,biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, w większości przypadków ustępujące samoistnie. W celuzapobieżenia ich wystąpieniu zaleca się przyjmowanie dawki dobowej metforminy w 2 lub 3 dawkach
5 NL/H/3301/001/IB/078
podzielonych oraz powolne zwiększanie dawki.
Podczas leczenia metforminą mogą występować opisane niżej działania niepożądane. Ich częstość określa się następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100, <1/10; niezbyt często: ≥1/1000, <1/100;rzadko: ≥1/10 000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie zezmniejszającą się ciężkością.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko:
- Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).
- Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii u pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną.
Zaburzenia układu nerwowego:
Często:
- Zaburzenia smaku.
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:
- Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Działania te występują zwykle na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach podzielonych podczas posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję produktu przez przewód pokarmowy.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo rzadko:
- Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby przemijających po odstawieniu metforminy.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo rzadko:
- Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd, pokrzywka.
Dzieci i młodzież
Dane z publikacji, dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dane z kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych u ograniczonej liczby leczonych przez rok pacjentów w wieku od 10 do 16 lat wskazują, że charakter i ciężkość zgłaszanych działań niepożądanych były zbliżone do opisywanych u osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Po przyjęciu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, choć w tych warunkach wystąpiła kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub
6 NL/H/3301/001/IB/078
współistnienie innych czynników ryzyka może wywołać kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Najbardziej skuteczną metodąusuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki hipoglikemizujące, pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02
Mechanizm działania
Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym. Zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlategonie powoduje hipoglikemii.
Metformina może działać w wyniku 3 mechanizmów:
zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie,
opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntetazę glikogenu.Zwiększa zdolność transportową wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przezbłony komórkowe (ang. glucose transporters - GLUT).
Działania farmakodynamiczne
Stosowanie metforminy w ramach badań klinicznych wiązało się albo z utrzymaniem stabilnej masyciała, albo z niewielkim jej zmniejszeniem.
U ludzi metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. Jak wykazały średnio- i długotrwałe kontrolowane badania kliniczne, metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów.
Skuteczność kliniczna
Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.
Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie
7 NL/H/3301/001/IB/078
leczonej samą dietą.
Nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego wyboru w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika.
U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, alekorzyści wynikające z tego skojarzenia nie zostały formalnie ustalone.
Dzieci i młodzież
Kontrolowane badania kliniczne u ograniczonej liczby dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 16 lat z cukrzycą typu 2 leczonych przez rok wykazały zbliżony stopień kontroli glikemii, jak obserwowany u pacjentów dorosłych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym metforminy chlorowodorku w postaci tabletki maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwane jest po około 2,5 godziny (tmax). U osób zdrowych całkowita biodostępnośćmetforminy chlorowodorku po podaniu tabletki o mocy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60%. Popodaniu doustnym frakcja niewchłonięta wydalana z kałem stanowi 20-30% dawki.
Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy ulega wysyceniu i nie jest całkowite. Przyjmuje się, żefarmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa.
Stężenie metforminy po podaniu w zwykle stosowanych dawkach i według zwykłych schematów osiąga stan stacjonarny w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle ma wartość mniejszą niż 1 mikrogram/ml.W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet po podaniu dawek maksymalnych.
Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu tabletki o mocy 850 mgobserwowano zmniejszenie o 40% maksymalnego stężenia w osoczu, zmniejszenie o 25% wartościAUC (pola pod krzywą zależności stężenia od czasu) i wydłużenie o 35 minut czasu potrzebnego dowystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugorzędnym kompartmentem dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie od 63 do 276 l.
Metabolizm
Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów.
Wydalanie
Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jestwydalana w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, dlatego okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne dane dotyczące osób z umiarkowaną niewydolnością nerek są rzadkie i nie można dokonaćwiarygodnej oceny ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej podgrupie w porównaniuz osobami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy przeprowadzać po
8 NL/H/3301/001/IB/078
rozważeniu skuteczności klinicznej i tolerancji (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki: po podaniu metforminy chlorowodorku w pojedynczej dawce 500 mg profil farmakokinetyczny u dzieci był taki sam, jak u zdrowych osób dorosłych.
Badanie z zastosowaniem wielokrotnego dawkowania: dane ograniczają się do jednego badania.W przypadku wielokrotnych dawek 500 mg, podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalnestężenie (Cmax) w osoczu i ekspozycja układowa (AUC0-t) u dzieci i młodzieży były mniejsze odpowiednio o 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi chorymi na cukrzycę, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Fakt ten ma niewielkie znaczenie kliniczne, ponieważ dawka zwiększana jest indywidualnie w zależności od stopnia kontroli glikemii.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Powidon K90 Magnezu stearynian
Otoczka
Hypromeloza
Makrogol 4000
Tytanu dwutlenek (E171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii PVC/ Aluminium w tekturowym pudełku
Opakowania zawierają 20, 30, 60, 90, 120, 180 i 300 tabletek powlekanych.
Butelka z HDPE z zamknięciem z LDPE w tekturowym pudełku.
Opakowania zawierają 100 i 200 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
9 NL/H/3301/001/IB/078
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykoryzstane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria
8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24362
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9.11.2017 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.11.2018 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
04.09.2019 r.
10 NL/H/3301/001/IB/078